Atvērt galveno izvēlni

Farmakokinētika (no grieķu: φάρμακον (pharmakon) — "zāles" un κίνησις (kinetikos) — "kustība") ir farmakoloģijas apakšnozare, kura pēta zāļu ievadīšanu organismā, to uzsūkšanos, izplatīšanos un izvietošanos organismā, kā arī to pārvērtību un izdalīšanās likumsakarības. Farmakokinētiskie pētījumi ir saistīti ar zāļu un to vielmaiņas starpproduktu (metabolītu) koncentrācijas noteikšanu asinīs un citos bioloģiskajos šķidrumos. Darbīgās vielas koncentrācijas uzraudzība cilvēka organismā ļauj optimizēt farmakoterapiju, piemēram, mazināt blakņu rašanās varbūtību.[1]

BiopieejamībaLabot

 
Biopieejamību raksturo laukums zem līknes, iv — intravenoza ievade, po — perorāla ievade.

Biopieejamība raksturo, cik liels daudzums zāļu vielas uzsūcas asinsritē un nonāk līdz darbības vietai. Zāļu vielas biopieejamību lielā mērā nosaka zāļu forma. Intravenozām zāļu formām biopieejamība ir 100%, bet perorālām formām tā ir mazāka un, atkarībā no zāļu formas, atšķirīga.[2] Absolūtā biopieejamība raksturo, cik liela daļa zāļu vielas uzsūcas asinsritē, salīdzinot ar to pašu zāļu vielu, ievadītu kādā citā formā.

Relatīvā biopieejamība raksturo vienas zāļu vielas dažādu formu biopieejamību (netiek salīdzināts ar intravenozu ievadīšanu). Relatīvā biopieejamība salīdzina, piemēram, oriģinālmedikamenta un ģenēriskā medikamenta biopieejamību. Relatīvā biopieejamība ir viens no galvenajiem rādītājiem bioekvivalences pētījumos.[3]

Biopieejamību ietekmē vairāki faktori:

  1. zāļu forma;
  2. zāļu vielas koncentrācija;
  3. pārtika;
  4. citu zāļu lietošana;
  5. kuņģa-zarnu trakta veselības stāvoklis;
  6. aknu veselības stāvoklis;
  7. vecums (bērni un veci cilvēki zāles metabolizē lēnāk);
  8. fenotipiskas atšķirības (ātrie vai lēnie metabolizētāji).

LADME (LAIME)Labot

No angļu valodas:

  • L — liberation (liberācija);
  • A — absorbtion (absorbcija);
  • D — distribution (izplatīšanās);
  • M — metabolism (metabolisms);
  • E — excretion (izdalīšana).

Pirmā un otrā fāze (atbrīvošanas un absorbcijas) var tikt apvienota, ja zāles tiek ievadītas gatavā formā, piemēram, injekciju veidā. Tad to kopīgi sauc par absorbcijas fāzi.

Zāļu liberācijaLabot

Liberācija — zāļu vielas atbrīvošanās no zāļu formas.

Liberācija ir pirmais solis procesā, kurā norisinās zāļu nokļūšana cilvēka organismā un aktīvās vielas atbrīvošana. Zāļu vielai jāatdalās no šķīdinātāja vai pildvielas, ar kuru tā tikusi sajaukta ražošanas procesā. Daži autori sadala liberācijas procesu trijos posmos: izjukšana, sadalīšanās, šķīšana. Limitējošais faktors zāļu absorbcijā ir to jonizācijas pakāpe, jo šūnu membrānas ir nosacīti necaurlaidīgas pret jonizētām molekulām. Daudzi veselības aprūpes speciālisti rekomendē pacientiem sakošļāt tabletes, tādā veidā atvieglojot liberācijas procesu, īpaši sadalīšanos.

Palīgvielu raksturojumam ir fundamentāla nozīme pareizas vides veidošanā, lai veicinātu pareizu zāļu absorbciju. Tas nozīmē, ka vienai un tai pašai zāļu devai dažādās zāļu formās var būt atšķirīga bioekvivalence, jo palīgvielas nosaka dažādas zāļu vielas koncentrācijas plazmā, tāpēc zālēm ir atšķirīgs terapeitiskais efekts.[4]

Zāļu absorbcijaLabot

 
Dažādu zāļu ievades veidu laika un koncentrācijas attiecības salīdzinājums

Zāļu absorbcija ir process, kura laikā aktīvā zāļu viela no tās zāļu formas (tablete, injekcijas šķīdums, suspensija, u. c.), šķērsojot šūnu membrānas, iekļūst kopējā asinsritē. Zāļu absorbcija ietekmē to biopieejamību (kāds daudzums zāļu vielas saistīsies ar mērķa receptoru).[5]

Absorbcija ir atkarīga no ievadīšanas veida (caur kuņģa-zarnu traktu jeb perorāli vai apejot to — parenterāli), kuņģa pH un ēdiena klātbūtnes, kā arī zāļu vielas fizikāli ķīmiskajām īpašībām (molekulārā masa, šķīdība, polaritāte).[6]

Ievades veidu salīdzinājums.[7]

Ievades veids Absorbcijas modelis Ieguvumi Trūkumi
Intravenozs apiet absorbciju no kuņģa zarnu trakta — uzreiz nokļūst asinīs;

tūlītējs efekts;

piemērots lielam tilpumam, kairinošām vielām un sarežģītiem vielu maisījumiem atšķaidītā formā

vērtīgs neatliekamās palīdzības sniegšanā;

devu var titrēt;

parasti nepieciešams zāļu vielām, kas satur augstmolekulāras olbaltumvielas vai peptīdus

paaugstināts blakus parādību risks;

kā likums — jāievada lēni;

nav piemērota ievade eļļainām vai slikti šķīstošām zāļu vielām

Zemādas tūlītēja absorbcija no ūdens šķīdumiem, lēna — no ilgstošas darbības zāļu formām piemērots slikti šķīstošām suspensijām un lēnas darbības zāļu ievadei nav piemērots liela tilpuma ievadei;

injekcija var būt sāpīga;

var rasties nekroze vietā, kur ievadīta kairinoša viela

Intramuskulārs tūlītēja absorbcija no ūdens šķīdumiem, lēna — no ilgstošas darbības zāļu formām; piemērots vidēja zāļu tilpuma ievadei;

var ievadīt vielu eļļainā šķīdinātājā, dažas kairinošas vielas;

Var veikt pacients pats (piemēram, insulīna injekcija)

aizliegts lietot kopā ar antikoagulantu terapiju;

var ietekmēt dažu diagnostisko testu rezultātu interpretēšanu (piemēram, kreatīna kināze)

Perorāls variabls, atkarīgs no daudziem faktoriem visērtākais un ekonomiskākais;

parasti visdrošākais

nepieciešama pacienta līdzestība;

biopieejamība katrai vielai atšķirīga un nepilnīga

Zāļu izplatīšanāsLabot

Zāļu izplatīšanās ir zāļu vielas pārvietošanās organismā, visbiežāk tā notiek ar asinsrites palīdzību. Viena un tā pati zāļu vielas deva dažādos cilvēkos izplatās dažādi. Faktori, kas ietekmē zāļu izplatīšanos, ir šādi:

  1. zāļu vielas molekulas izmēri;
  2. zāļu vielas šķīdība ūdenī vai nepolāros šķīdinātājos;
  3. orgānu/audu izmēri;
  4. asins plūsmas ātrums;
  5. organisma fizioloģiskās barjeras:
    1. kapilāru membrānas;
    2. šūnu membrānas;
    3. hematoencefāliskā barjera;
    4. hematocerebrospinālā barjera;
    5. hematoplacentārā barjera;
  6. zāļu vielas saistīšanās asinīs;
  7. zāļu vielas saistīšanās ar šūnām vai makromolekulām.[3]

Zāļu metabolismsLabot

 
Metabolisma reakciju apkopojums

Zāļu metabolisms jeb biotransformācija ir bioķīmiskas izmaiņas (parasti iesaistot enzīmu sistēmas), kas skar zāļu vielu, kad tā atrodas organismā. Tā mērķis ir izvadīt svešo vielu (ksenobiotiķi) laukā no organisma. Metabolisma rezultātā rodas vai nu neaktīvi gala produkti (metabolīti), kas ir labāk šķīstoši ūdenī nekā zāļu viela un var tikt izvadīti laukā caur nierēm vai ar žulti, vai arī zāļu viela tiek aktivizēta (tad, ja, ievadot organismā, tā ir bijusi neaktīvā formā — prozāļu formā). Enzīmi, kas iesaistīti zāļu metabolismā, ir vairākos organisma audos, tomēr vislielākā to koncentrācija ir aknās. Daudzām zāļu vielām nepieciešama polāru grupu pievienošana, lai tās kļūtu labāk šķīstošas, šo procesu sauc par konjugāciju.

Zāļu vielas, kas tiek ievadītas perorāli, pēc uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta nonāk aknās caur vārtu vēnu un tikai tad iekļūst vispārējā asinsritē. Aknās ar zāļu vielu notiek pirmās biotransformācijas reakcijas — to sauc par "first-pass" vai pirmās aknu šķērsošanas biotransformācijas reakcijām.

 
Metabolisma shēma

Pēc aktīvās vielas nonākšanas vispārējā asinsritē izšķir I un II fāzes metabolisma reakcijas. I fāze ietver oksidēšanās, reducēšanās un hidrolīzes reakcijas. Svarīgākā I fāzes enzīmu sistēma ir aknu mikrosomu citohroma P450 (CYP450) monooksigenāžu sistēma, kuros enzīmi darbojas kā oksidēšanās reakciju katalizatori. I fāzes gala produkti var tikt tieši izvadīti ar urīnu vai iesaistīties II fāzes reakcijās, lai kļūtu ūdenī šķīstoši.[8]

II fāzes metabolisma reakcijās veidojas kovalenta saite starp zāļu vielu un vielām, kas atrodas organismā — acetātu, glikuronātu, sulfātu, glutationu un glicīnu. Šādi produkti ir ļoti bieži sastopami un parasti neaktīvi un tiek izvadīti caur nierēm, bet tie, kuru molekulārā masa ir liela, tiek izvadīti ar žulti. Savienojuma saiti var sašķelt zarnu mikroflora, atbrīvojot aktīvo zāļu vielu, tad zāļu vielas farmakoloģiskais efekts pagarinās, to sauc par enterohepātisko recirkulāciju.[9]

Zāļu izdalīšanāsLabot

Farmakoloģijā zāļu eliminācija (lat. eliminare — izdzīt, iznest pāri slieksnim) vai ekskrēcija ir biotransformācijas un izdales kopums, kura rezultātā samazinās aktīvās zāļvielas daudzums atsevišķos organisma audos un šķidrumos. Lielākā daļa no organismā iekļuvušām zālēm vai nu uzreiz, vai arī pēc izteiktas iedarbības ķīmiskā veidā dažādi pārveidojas un izdalās no organisma, t. i., notiek to biotransformācija un izdale jeb ekskrēcija. Biotransformācijas rezultātā pārsvarā veidojas mazāk aktīvi, polārāki, hidrofīlāki un no organisma vieglāk izvadāmi savienojumi. Protams, daudzas vielas izdalās no organisma arī neizmainītā veidā. Biotransformācija lielākoties notiek, piedaloties speciāliem aknu endoplazmatiskā tīkla enzīmiem (mikrosomāliem enzīmiem). Šo enzīmu aktivitāte un līdz ar to arī zāļvielu biotransformācija var būt dažāda — atkarībā no vecuma, aknu funkcionālā stāvokļa un citu zāļvielu darbības.[10]

Elimināciju raksturojošie farmakokinētiskie parametriLabot

Elimināciju raksturo divi skaitliski rādītāji: eliminācijas pusperiods (t½) un klīrenss.

Eliminācijas pusperiodsLabot

 
Eliminācijas pusperiods

Dažādu zāļlīdzekļu eliminācijas ātrumu skaitliski raksturo eliminācijas pusperiods (t½) — laiks, kādā zāļlīdzekļa koncentrācija asinīs (plazmā, serumā) samazinās uz pusi. Piemēram, diazepāmam tas ir 20-40 stundas, propranololam — 3—6 stundas, paracetamolam — 1—4 stundas, bet esmololam — tikai 9 minūtes. Šim rādītājam ir svarīga nozīme racionālas farmakoterapijas nozīmēšanā. Tā, piemēram, zāļlīdzekļi ar īsu t½ (1-6 h) jālieto 3—4 reizes diennaktī, bet preparāti ar garu pusperiodu (12-24 h) — tikai 1 reizi diennaktī. Tomēr šie skaitļi ir tikai orientējoši un nav piemērojami visiem gadījumiem.

Piemēram, angiotenzīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitora kvinaprila t½ ir apmēram 2 stundas, bet to var lietot 1 reizi diennaktī, jo no šī preparāta veidojas aktīvs metabolīts ar garu eliminācijas pusperiodu.

Eliminācijas pusperiodu nosaka ne tikai zāļvielu biotransformācija un izvade, bet arī sadale (izplatīšanās, izvietošanās) organisma audos. Pēc maksimuma sasniegšanas zāļvielas koncentrācija plazmā pakāpeniski samazinās, pie kam sākumā straujāk, kas atspoguļo šīs vielas izplatīšanos organisma audos. Pēc tam terminālā jeb b fāzē koncentrācijas samazināšanās ir lēnāka un saistīta galvenokārt ar eliminācijas procesiem.[11]

KlīrenssLabot

Klīrenss — plazmas tilpums, kāds atbrīvojas no zāļvielas laika vienībā (ml/min), darbojoties visiem eliminācijas mehānismiem. Tāpēc kopējo (plazmas jeb totālo) klīrensu veido renālā (nieru) un ekstrarenālā (galvenokārt hepatiskā) klīrensa summa.

Renālais klīrenss atkarīgs ne tikai no filtrācijas, bet arī no reabsorbcijas un aktīvās sekrēcijas. Šis rādītājs glikozei veselam cilvēkam ir 0, jo savienojums ne tikai pilnīgi filtrējas, bet viss arī uzsūcas atpakaļ nieru kanāliņos. Savukārt benzilpenicilīna renālais klīrenss parasti pārsniedz 380 ml/min, jo paralēli filtrācijai (tikai 10% no kopējā daudzuma!) novēro intensīvu (pārējo 90%) tā ekskrēciju nieru kanāliņos. Tāpēc arī šīs antibiotikas koncentrācija plazmā 30 min laikā samazinās uz pusi.

Līdzsvara (pastāvīgā) stāvokļa koncentrācijaLabot

Farmakoterapijas praksē preparātus visbiežāk ievada atkārtoti un tik ilgi, cik tas nepieciešams konkrētajā gadījumā. Tikai pēc atkārtotām ievadēm plazmā un organismā vispār tiek sasniegta t. s. līdzsvara jeb pastāvīgā stāvokļa (angļu val. steady state) koncentrācija, kad asinsritē nonākušais zāļvielas daudzums un tā eliminācija atrodas līdzsvarā. Uzskata, ka to panāk laikā, kas atbilst apmēram 3—4 attiecīgās zāļvielas eliminācijas pusperiodiem.[4]

Kreatinīna klīrenssLabot

Lai spriestu par nieru stāvokli, tiek noteikts kreatinīna klīrenss. Kreatinīns ir kreatīna vielmaiņas gala produkts, kas rodas normāla muskuļu darba rezultātā. Nieres filtrē kreatinīnu no asinīm pilnībā un rezultātā neko nereabsorbē.

Kreatinīna klīrenss ir tas asiņu daudzums, ko nieres atbrīvo no kreatinīna ik minūti. Kreatinīna klīrenss veselā jaunā organismā ir 125 ml/min, kas nozīmē, ka ik minūti nierēs tiek attīrīti no kreatinīna 125 ml asiņu.[11]

Kreatinīna klīrensa noteikšanas metodesLabot

Kreatinīna klīrensu var aprēķināt saskaņā ar sekojošām formulām:

 

kur

  • ClCr ir kreatinīna klīrenss [ml/min]
  • Ucr ir kreatinīna koncentrācija urīnā [mg/dl],
  • Scr ir seruma kreatinīns [mg/dl],
  • V ir urīna daudzums [ml],
  • T ir laiks, kurā notiek urīna savākšana [min].

ClCr norma vīriešiem ir 95-145 ml/min, norma sievietēm ir 115 ml/min.

 

kur

  • ClCr ir kreatinīna klīrenss [ml/min],
  • F sievietēm ir 1,04, F vīriešiem ir 1,23.
Cockrcroft & Gault formulaLabot

Šo formulu var pielietot pacientiem vecākiem par 18 gadiem un pacientiem, kuru ķermeņa svars nepārsniedz 30% virs normālā ķermeņa svara.[12]

 

kur

  • ClCr ir kreatinīna klīrenss [ml/min],
  • SCr ir seruma kreatinīns [mg/dl].
  •  
Salazar & Corcoran formulaLabot

Šo formulu pielieto pacientiem, kuriem ir palielināts ķermeņa svars (vairāk kā 40% virs ideālā ķermeņa svara).[13]

  

kur

  • ClCr ir kreatinīna klīrenss [ml/min],
  • SCr ir seruma kreatinīns [mg/dl].

Mērāmie lielumiLabot

Visbiežāk izmantotie mērāmie lielumi farmakokinētikā.[14][15]

 
Grafiks, kas attēlo galvenos farmakokinētiskos mērāmos lielumus
Raksturojums Simbols Apraksts Formula
Laukums zem līknes AUC Laukums zem zāļu vielas koncentrācijas līknes, raksturo cik liels daudzums zāļu vielas organismā nonāk.  
Biopieejamība f Cik liela daļa no saņemtās zāļu vielas devas tiek uzsūkta asinsritē.  
Koncentrācija C Zāļu vielas koncentrācija. Var tikt mērīta plazmas vai seruma koncentrācija, vai olbaltumvielu nesaistītā plazmas koncentrācija. Vērtību iegūst ar mērījumiem
Laiks t Laiks, kas nepieciešams līdz noteiktas koncentrācijas sasniegšanai. Vērtību iegūst ar mērījumiem
Klīrenss Cl Plazmas daudzums kas laika vienībā ir pilnībā attīrīts no zāļu vielas.  
Deva D Saņemtā zāļu vielas deva.
Eliminācijas pusperiods t½ Laiks, kādā zāļu vielas koncentrācija samazinās uz pusi.  
Eliminācijas konstante ke Ātrums ar kādu zāļu viela tiek izvadīta no organisma.  
Izplatīšanās tilpums Vd Tilpums, kurā izplatās zāļu viela. Teorētisks lielums, kas raksturo, cik liels plazmas tilpums būtu nepieciešams, lai visa ievadītā zāļu viela noteiktā koncentrācijā tiktu izšķīdināta.  
Devu intervāls 𝜏 Laiks līdz atkārtotas devas ievadīšanai.

AnalīzeLabot

Lai izveidotu zāļu vielas koncentrācijas, kas atkarīga no laika, grafiku, ir jāizmanto bioanalītiskās metodes, piemēram gāzu-šķidruma hromatogrāfiju, masspektrometriju, u. c. Parasti analizējamais šķidrums (matrikss) ir asins plazma vai urīns. Šis šķidrums ir sarežģīta sastāva, bet vielas daudzums var būt niecīgs, tādēļ metodei jābūt ļoti jutīgai. Praksē izmanto šķidruma hromatogrāfu kas saistīts ar masspektrometru un kvadrupola masas analizatoru.[16]

Klīniskā farmakokinētikaLabot

Klīniskā farmakokinētika ir disciplīna, kas balstās uz farmakokinētikas pamatjēdzieniem un principiem cilvēka organismā, lai izveidotu individuālu devu režīmu, kas optimizētu zāļu terapeitisko atbildi, tai pašā laikā samazinot blakusparādību rašanās iespējamību.[17]

Galvenais klīniskās farmakokinētikas mērķis ir palielināt pacienta farmakoterapijas efektivitāti un samazināt toksicitāti. Zāļu koncentrācijas un to farmakoloģiskās atbildes korelācijas attīstība deva iespēju ārstiem pielāgot farmakokinētikas principus konkrētai pacienta situācijai.

Kinētiskā homogenitāteLabot

Kinētiskā homogenitāte ir svarīgs rādītājs pieņēmumu veidošanā klīniskajā farmakokinētikā. Uz tās pamatojuma tiek noteiktas terapeitiskās un toksiskās zāļu koncentrācijas plazmā. Kinētiskā homogenitāte apraksta paredzamo saistību starp zāļu koncentrāciju plazmā un koncentrāciju receptora atrašanās vietā, kur ievadītā zāļu viela izraisa terapeitisko efektu. Līdz ar zāļu vielas koncentrācijas palielināšanos plazmā palielinās arī zāļu vielas koncentrācija receptora atrašanās vietā, kā arī citos audos. Līdzīgi, samazinoties zāļu vielas koncentrācijai plazmā, samazinās arī tās koncentrācija audos.[18]

AtsaucesLabot

  1. Indulis Purviņš, Santa Purviņa: Praktiskā farmakoloģija (3. izd.). Rīga: Zāļu infocentrs, 2002. 794. lpp. ISBN 9984193313 Nepareizs ISBN
  2. MSD. (2014. gada maijs). Drug Bioavailabilty — Clinical Pharmacology. Ielādēts 2015. gada 25. oktobris no MSD Manual Professional Edition:http://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-bioavailability
  3. 3,0 3,1 Vobalaboina, V. (2008). Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Hyderabad, India: Pharmamed Press.
  4. 4,0 4,1 Simonetta Baroncini, Antonio Villani, Gianpaolo Serafini: Anestesia neonatal y pediátrica (in Spanish). Elsevier España, 2006. — P. 19. ISBN 84-458-1569-5
  5. Haschek, W., Rousseaux, C., & Wallig, M. Pharmacokinetics and Toxicokinetics: Absorption. In Haschek and Rousseaux's handbook of toxicologic pathology (3rd ed.). Amsterdam: Academic Press, 2013. ISBN 978-0-12-415759-0
  6. "Drug Absorption — Clinical Pharmacology" Merck Manuals Professional Edition. Ielādēts: 26. okt. 2015: http://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-absorption
  7. Buxton IO, Benet LZ. Chapter 2. Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, Metabolism, and Elimination. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. New York, NY: McGraw-Hill; 2011. Ielādēts: 26.10.15. http://accessmedicine.mhmedical.com.db.rsu.lv/content.aspx?bookid=374&Sectionid=41266207
  8. Brenner, G., & Stevens, C. (2010). Drug Biotransformation. In Pharmacology (3rd ed.). Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.
  9. Pharmacokinetics objectives. Ielādēts 26.10.15. http://nursingpharmacology.info/General/Pharmacokinetics/kinobj1a.htm#Drug Archived 2016. gada 4. martā, Wayback Machine vietnē. Metabolism: Phase I and Phase II Metabolism
  10. Indulis Purviņš, Santa Purviņa: Praktiskā farmakoloģija (4., pārstrādātais un papildinātais izd.). Rīga : Zāļu infocentrs, 2011. 56., 61., 62. lpp. ISBN 9978-9984-854-20-5 Nepareizs ISBN.
  11. 11,0 11,1 WebMD Medical Reference. “Creatinine and Creatinine Clearance Blood Tests”. WebMD, LLC. 2015. Web 25.10.2015. Reviewed by David Kiefer, MD on June 14, 2015.
  12. Michael E. Winter: Basic clinical pharmacokinetics. — 4th ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Pp. 100, 108, ISBN 978-0-7817-4147-7
  13. Salazar DE, Corcoran GB. Predicting creatinine clearance and renal drug clearance in obese patients from estimated fat-free body mass. Am J Med. 1988;84(6):1053-60.
  14. SD. (2014. gada maijs). Overview of Pharmacokinetics — Clinical Pharmacology. Ielādēts 2015. gada 25. oktobris no MSD Manual Professional Edition: http://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/overview-of-pharmacokinetics
  15. AGAH. (2004. gada 16. februāris). Collection of terms, symbols, equations, and explanations of common pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters and some statistical functions. Ielādēts 2015. gada 25. oktobris no AGAH e. V.:http://www.agah.eu/fileadmin/_migrated/content_uploads/PK-glossary_PK_working_group_2004.pdf Archived 2016. gada 8. maijā, Wayback Machine vietnē.
  16. Hsieh Y, Korfmacher WA (June 2006). "Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening". Current Drug Metabolism 7 (5): 479—89
  17. Larry A. Bauer: Applied Clinical Pharmacokinetics. — 3rd ed. — McGraw-Hill Education, 2014. P. 3. ISBN 978-0-07-179458-9
  18. Joseph T. DiPiro … [et al.]: Concepts in Clinical Pharmacokinetics. — 5th ed. — American Society of Health-System Pharmacists, 2010. Pp. 1—2. ISBN 978-1-58528-241-8